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随着现代医学的不断进步，基因疗法逐渐成为了一种备受瞩目的治疗手段，它基于对疾病发生机制的深入理解，通过修正或调整患者的基因来治疗疾病，为许多传统医学难以攻克的难题提供了新的解决方案。
基因疗法的原理与分类
（一）原理
基因疗法的核心原理是将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或代偿因基因缺陷和异常引起的疾病，从而达到治疗的目的，这些外源基因可以是与缺陷基因完全相同的正常基因，也可以是具有治疗作用的相关基因，它们可以通过不同的方式来修复或有补偿作用。
（二）分类
1、狭义基因疗法：特指将功能基因递送到患者体内，以矫正或置换治病基因的一种治疗方法，目的基因被导入靶细胞后，可与宿主细胞染色体整合成为宿主遗传物质的一部分，或不与染色体整合而位于染色体外，但都能在细胞中得到表达，起到治疗疾病的作用。
2、广义基因疗法：凡是采用分子生物学的方法和原理，在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为基因治疗，RNA药物等也可算作基因疗法。
目前，基因疗法的作用原理主要有以下5种：
1、基因修饰（gene augmentation）：又称基因增补，将外源基因导入病变细胞或其他细胞，外源基因的表达产物能修饰缺陷细胞的功能或使原有的某些功能得以加强，是目前已上市和实验中的基因疗法最主要的作用原理之一，在这种治疗方法中，缺陷基因仍然存在于细胞内。
2、基因置换（gene replacement）/基因修复（gene correction）：用正常的基因原位替换病变细胞内的致病基因，或定点导入外源正常基因替代缺陷基因（点特异性修复），使细胞内的DNA完全恢复正常状态，这种治疗方法在设计上最为理想，但技术上仍未突破，操作难度也极大，且用于生殖细胞时伦理争议极大，目前单碱基编辑技术（Base Editing）是该领域的宠儿，但还有一段很长的路要走。
3、基因失活（gene inactivation）：利用反义技术、核酶技术或基因敲除技术（knock-out）特异地封闭基因表达特性，抑制有害基因的表达，如反义RNA、核酶或RNAi等药物，有望在非一过性病毒感染及神经系统疾病中取得突破进展。
4、免疫调节（immune adjustment）：将抗体、抗原或细胞因子的基因导入病人体内，改变病人免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的，可从体液免疫和细胞免疫两个维度设计药物，例如CAR-T。
5、自杀基因的应用：在某些病毒或细菌中的某基因可产生一种酶，它能将无毒或低毒的药物前体转变为毒性中间物而导致细胞死亡，向肿瘤细胞中导入单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）基因，然后给予病人无毒性环氧丙苷（GCV）药物，由于只有含HSV-TK基因的细胞才能将GCV转化成有毒的药物，因而肿瘤细胞被杀死，而对正常细胞无影响。
基因疗法的发展历程与现状
（一）发展历程
1、早期探索阶段：1989年，美国科学家迈克尔·布莱泽（Michael Blease）首次提出基因治疗的概念，1990年，美国FDA才批准了世界上第一个基因治疗临床试验，标志着基因治疗研究正式进入临床实践阶段。
2、曲折发展阶段：在早期的临床试验中，基因治疗遭遇了一系列挫折和失败，一些患者在接受基因治疗后出现了严重的免疫反应或其他不良反应，这使得基因治疗的研究陷入低谷，科学家们并没有放弃，他们继续深入研究基因治疗的技术和方法，逐步解决了一些关键问题。
3、快速发展阶段：近年来，随着人类基因组计划的完成以及基因测序、RNA-seq等技术的突飞猛进，基因疗法的热度迅速提高，载体技术、基因编辑技术等的不断发展也为基因治疗提供了更强大的工具。
（二）现状
目前全球有超过2600个基因治疗临床试验正在进行，2024年，美国FDA在去年批准了8款基因治疗产品，涵盖多种疾病领域，如罕见遗传病、肿瘤、血液等，充分展示了基因治疗的快速发展和广阔的应用前景。
基因疗法的应用范围
（一）遗传性疾病
受限于技术，目前主要应用领域还是单基因遗传病，如SCID、镰刀状贫血、血友病、地中海贫血、苯丙酮尿症等，治疗原理是基因修饰，由于单基因突变的存在，靶细胞会产生异常蛋白或不产生正常蛋白，基因疗法通过病毒载体将外源基因导入到靶细胞内，以表达正常蛋白，达到治疗目的。
（二）恶性肿瘤
治疗原理包括基因失活、免疫调节、自杀基因等，进展最靠前的是免疫调节，包含3个已上市的CAR-T药物，通过对T细胞表面的识别蛋白进行改造，从而激活细胞免疫。
（三）需长效作用的疾病
这里特指非遗传但治疗过程中需要长效作用的疾病，比如wAMD、干眼等，应用基因转导长效分泌蛋白质，达到一次给药长期有效，大幅减轻给药痛苦，也有减少总治疗费用的可能。
基因疗法的优势与局限性
（一）优势
1、精准治疗：与传统的治疗方法相比，基因疗法能够针对疾病的源头——异常的基因本身进行治疗，而不是仅仅缓解症状，有望实现根治疾病的目标。
2、个性化医疗：可以根据患者的个体差异，如基因突变的类型、病情的严重程度等，设计和实施个性化的治疗方案。
3、长期疗效：一些基因疗法能够实现治疗性蛋白的长期表达和组织特异性表达，减少了频繁给药的痛苦和不便，同时也可能降低治疗的总费用。
（二）局限性
1、技术和安全性问题：尽管基因疗法已经取得了很大的进展，但仍然面临一些技术和安全方面的挑战，如何确保外源基因的准确导入和稳定表达，避免基因插入突变等问题；以及如何应对可能出现的免疫反应和其他不良反应。
2、伦理问题：特别是涉及生殖细胞基因编辑时，会引发一系列复杂的伦理争议，因为这可能会对人类的遗传谱系产生长远的影响，涉及到未来世代的权益和选择等问题。
3、成本问题：基因疗法的研发和生产成本较高，这限制了其在一些地区和人群中的广泛应用，目前一些已上市的基因治疗药物价格昂贵，给患者和社会带来了较大的经济负担。
基因疗法作为一种创新的疾病治疗策略，虽然展现出巨大的潜力和优势，但仍面临诸多挑战和局限性，未来，需要进一步加强基础研究、技术创新和伦理监管，以确保其在安全、有效的前提下更好地造福人类健康。